利眠宁

　　氯氮卓(chlordiazepoxide)淡黄色结晶粉末，分子式为C16H14ClN3O，分子量为299.75500，密度为1.29g/cm3，熔点为236-236.5ºC，沸点为451ºC at 760mmHg。

　　化合物简介

　　基本信息

　　中文名称：氯氮卓

　　中文别名：7-氯-2-甲氨基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物;氯氮;

　　英文名称：

　　chlordiazepoxide

　　英文别名：

　　Solium;Multum;zetran;Librax;Eden;

　　CAS号：58-25-3

　　分子式：

　　分子量：299.75500

　　精确质量：299.08300

　　PSA：53.14000

　　LogP：2.73600

　　物化性质

　　外观与性状：淡黄色结晶粉末

　　密度：1.29g/cm3

　　熔点：236-236.5ºC

　　沸点：451ºC at 760mmHg

　　闪点：226.6ºC

　　储存条件：Controlled Substance, -20ºC Freezer, Under Inert Atmosphere

　　生产方法

　　将2-氨基-5-氯-二苯甲酮与盐酸羟胺在乙醇中回流反应10小时,得到2-氨基-5-氯-二苯酮肟，再经环合、扩环而得。粗品用乙醇重结晶,活性炭脱色,即得成品。

　　药典相关信息

　　本品为JV-甲基-5-苯基-7-氯-3H-1，4-苯并二氮萆-2-胺-4-氧化物。按干燥品计算，含C 1 S H „C1N 3 0不得少于99.0%。

　　性状

　　本品为淡黄色结晶性粉末;无臭，味苦。本品在乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。

　　吸收系数取本品，精密称定，加盐酸溶液(9-1000)溶解并定量稀释制成每lml中约含15fzg的溶液.照紫外-可见分光光度法(附录IV A),在308nm的波长处测定吸光度，吸

　　收系数(£：-。为309〜329。

　　鉴别

　　(1)取本品约lOmg,加盐酸溶液(9-1000)10ml溶解后，加碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉淀。

　　(2)取本品，加盐酸溶液(9—1000)制成每lml中含7叫的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录IV A)测定，在245nm与308nm的波长处有最大吸收。

　　(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(附录IV C)。

　　(4)取本品约lOmg,加盐酸溶液(1—2)15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷;溶液显芳香第一胺类的鉴别反应(附录01)。

　　检查

　　酸性溶液的澄清度 取本品0.50g，加盐酸溶液(9-200)25ml，振摇使溶解，溶液应澄清;如发生浑浊，与对照液(取标准铅溶液10ml，加5%碳酸氢钠溶液lml，混匀，再加

　　水Hml)比较，不得更浓。

　　有关物质 避光操作，临用新制。取本品适量,精密称定，加流动相溶解并稀释制成每lml中含0. 2mg的溶液，作为供试品溶液;另取2-氨基-5-氯二苯酮对照品(杂质I)适量，精密称

　　定，加流动相溶解并稀释制成每lml中含2(Vg的溶液，作为对照品溶液;精密量取供试品溶液0. 2ml与对照品溶液lml，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(50：50)为流动相;检测波长为254nm。称取氯氮卓对照品约20mg，加流动相5 ml振摇使溶解后，加lmol/L盐酸溶液5 ml,室温放置约20小时，加lmol/L氢氧化钠溶液5 ml，再用流动相稀释至100 ml,摇匀，作为系统适用性试验溶液，量取1CV1注人液相色谱仪，记录色谱图。主要色谱峰的出峰顺序为7-氯-5-苯基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮萆-2-酮-4-氧化物(杂质H)、氯氮卓，杂质II相对保留时间约为0.7，二者分离度应大于5.0。取对照溶液10^1注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取对照溶液和供试品溶液各，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中杂质：[峰的峰面积(0.1%),如有与杂质n峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中氯氮苯峰面积(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中氯氮卓峰面积的0.5倍(0.1%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中氯氮罩峰面积的2.5倍(0.5%),小于对照溶液中氯氮卓峰面积0. 25倍的色谱峰可忽略不计。

　　干燥失重 取本品，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过1.0%(附录W L)。炽灼残渣取本品l.Og,依法检查(附录N),遗 留 残渣不得过0. 1%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检査(附录1H第二法)，含重金属不得过百万分之二十。

　　含量测定

　　取本品约0 . 3g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0. lmol/L)滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每l m l

　　高氯酸滴定液(0. lmol/L)相当于29. 98mg的C,6 H„C1N3 0。

　　类别

　　抗焦虑药，抗惊厥药。

　　贮藏

　　遮光，密封保存。

　　制剂

　　氯氮罩片

　　化合物相关药品

　　药品名称：

　　【通用名称】 氯氮䓬片

　　【英文名称】Chlordiazepoxide Tablets

　　【汉语拼音】Lv Dan Zhuo Pian

　　所属类别：

　　化药及生物制品>>抗精神失常药>>抗焦虑药>>苯二氮卓类

　　化药及生物制品>>神经系统药物>>镇静催眠药>>苯二氮卓类

　　性状：

　　本品为微黄色片。

　　适应症：

　　1、治疗焦虑性神经症，缓解焦虑、紧张、担心、不安与失眠等症状。

　　  2、治疗失眠症。

　　  3、治疗肌张力过高或肌肉僵直的疾病。

　　  4、与抗癫痫药合用控制癫痫发作。

　　规格：

　　(1)5mg

　　  (2)10mg

　　用法用量：

　　口服给药：

　　  (1)抗焦虑：一次5～10mg，一日2～3次。

　　  (2)治疗失眠：10～20mg睡前服用。

　　  (3)抗癫痫：一次10～20mg，一日3次。

　　不良反应：

　　常见嗜睡，可见无力、头痛、晕眩、恶心、便秘等。偶见皮疹、中毒性肝损害、骨髓抑制。男性偶见阳痿。

　　禁忌：

　　白细胞减少者、对本品过敏者。

　　注意事项：

　　长期使用可产生耐受性与依赖性。肝、肾功能不全者慎用。应定期检查肝功能与白细胞计数。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。长期用药后骤停可能引起惊厥等撤药反应。服药期间勿饮酒。

　　孕妇及哺乳期妇女用药：

　　禁用。

　　儿童用药：

　　6岁以下儿童慎用，6岁以上儿童减量使用。

　　老年用药：

　　易引起昏厥，应慎用。

　　药物相互作用：

　　1.本品与易成瘾的和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加。

　　  2.饮酒及与全麻药、可乐定、镇痛药、单胺氧化酶抑制药和三环类抗抑郁药合用时，可相互增效。

　　  3.与抗酸药合用时可延迟本品的吸收。

　　  4.本品与抗高血压药或与利尿降压药合用时，可使降压作用增强。

　　  5.本品与钙离子通道拮抗药合用时，可使低血压加重。

　　  6.本品与西咪替丁合用时可以抑制本品的肝脏代谢，从而使清除减慢，血药浓度升高。

　　  7.本品与普萘洛尔合用时可导致癫痫发作的类型和(或)频率改变，应及时调整剂量。

　　  8.本品与卡马西平合用时，由于肝微粒体酶的诱导可使两者的血药浓度下降，清除半衰期缩短。

　　  9.本品与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。

　　  10.本品与抗真菌药酮康唑、伊曲康唑合用，可提高本品疗效并增加其毒性。

　　药物过量：

　　中毒症状：大剂量中毒时，可出现昏迷、血压降低、呼吸抑制和心动缓慢等。

　　  处理：立即催吐、洗胃、导泻以排除药物，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

　　药理毒理：

　　本品为苯二氮䓬类抗焦虑药，作用机制与其选择性作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氮䓬受体结合而促进(-氨基丁酸的释放，促进突触传导功能有关。本品还有中枢性肌松弛作用和抗惊厥作用，小剂量时有抗焦虑作用，随着剂量增加，可显示镇静、催眠、记忆障碍，很大剂量时也可致昏迷，但很少有呼吸和心血管严重抑制。

　　药代动力学：

　　口服易吸收且完全，血药浓度个体差异较大。生物利用度约86%，总清除率(CL)1L/h，表观分布容积(Vd)28L，蛋白结合率96%。口服0.5～2小时血药浓度达峰值，血药浓度达到稳态需5～14日。经肝脏代谢，先去甲基进而脱氨基氧化，先后转化为具有相似药理活性的去甲氯氮䓬和去甲地西泮。半衰期(t1/2)5～30小时。本品经肾脏排泄，可通过胎盘且可分泌入乳汁。长期用药在体内有一定量的蓄积，代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，清除缓慢。肝、肾功能损害可延长本品的消除半衰期。

　　专家点评

　　氯氮卓抗焦虑的效果较甲丙氨酯和羟嗪稍强，但较地西泮、氯丙嗪为弱。抗惊厥作用与苯巴比妥相似。利眠宁不适用于治疗精神分裂症。

　　氯氮卓中毒

　　氯氮卓(利眠宁，甲氨二氮)作用与地西泮相似。口服几乎完全吸收，血浆清除半衰期6～30h，血浆的蛋白结合率96%。本药应用中不良反应少见，安全范围大。致死量约为2g，最小致死血浓度为30mg/L。常用量10mg，3/d。

　　临床表现

　　1.不良反应有嗜睡、头晕、恶心、呕吐及便秘。少数有皮疹、白细胞减少、月经异常、阳痿等。偶见中毒性肝炎发生。重度中毒可能发生心脏骤停，循环或呼吸衰竭，甚至危及生命。

　　2.长期大量使用可产生耐受性，个别有特异体质者可表现激动，甚至发生攻击行为。

　　3.久服可成瘾，停药时出现戒断症状。

　　诊断

　　氯氮卓中毒的诊断要点为

　　1.有明确的氯氮卓服用史，出现上述临床表现。

　　2.排除其他药物中毒可能性。

　　治疗

　　氯氮卓中毒的治疗要点：

　　同地西泮中毒的治疗。

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