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吗啡

吗啡 
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作者:华佑医疗

  吗啡(Morphine,MOP)是阿片类毒品一种,在鸦片中的含量为4%-21%,平均10%左右。化学名称17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇。化学式为C17H19NO3,分子量为285.34,以口服形式为主。

  1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来,并使用希腊梦神Morpheus的名字将其命名为吗啡。其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂,有极强的镇痛作用,而且它的镇痛作用有较好的选择性,多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛,也用于心肌梗死引起的心绞痛,还可作为镇痛、镇咳和止泻剂;吗啡的二乙酸酯又被称为海洛因。但其最大缺点是易成瘾。这使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性,造成严重的毒物癖,从而对自身和社会均造成极大的危害。

  吗啡及其衍生物是临床解除剧烈疼痛的主要药物,全世界使用量最大的强效镇痛剂。哌替啶止痛作用较吗啡弱,镇痛时间短,仅2.5~3.5h,体内代谢物去甲哌替啶t1/213~14h,反复使用易蓄积而产生中枢神经兴奋作用,且注射给药可致局部炎症和组织硬结,因此不宜用于需长期用药的患者,但提倡对重度疼痛病人使用。

  简介

  吗啡(Morphine,MOP)是鸦片类毒品的重要组成部分,在鸦片中的含量为4%-21%,平均10%左右。1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来,并使用希腊梦神Morpheus的名字将其命名为吗啡。

  【止咳药被曝含吗啡】其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂,有极强的镇痛作用,多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛,也用于心肌梗死引起的心绞痛,还可作为镇痛、镇咳和止泻剂;吗啡的二乙酸酯又被称为海洛因。但其最大缺点是易成瘾。这使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性,造成严重的毒物癖,从而对自身和社会均造成极大的危害。[1]

  研发历史

  公元前1500年就已经有使用吗啡的记录,据称可以让人“忘记所有的烦恼”(当然这个记录和鸦片无法区分)。1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从鸦片中分离出来,并使用希腊梦神Morpheus的名字将其命名为吗啡。

  1806,Serturner年成功分离出了吗啡晶体。

  1847年,Laurent首次推定了吗啡的分子式。1926年,Robinson推测出了吗啡的结构式。1952年,Gates完成了吗啡的全流程合成,证实了它的分子式和结构式。1955年,Hodgkin发表了吗啡的氢碘酸盐二水化合物的单晶结构研究,同年,Kartha通过研究的氛溴酸盐二水合化合物最终确定了吗啡的绝对构型。[2]

  吗啡出现

  运输网的发展和工业化黎明在美国,许多亚洲人逃到美国从事。 他们带来与他们是很公用的在他们的国家(地区),并且使用这种药物变得公用的鸦片。 鸦片瘾在惊心的比例上升了,并且这种药物在人民的家频繁地被找到在18个th和19个th世纪期间。

  对鸦片的选择很快被寻找了。 科学家要保留鸦片药物特性例如镇痛和咳嗽抑制,但是他们也要修改这种药物,以便它是较不致瘾的。

  在1805和1816之间,药剂师的助手告诉了弗里德里克威谦廉Serturner设法在浸没它以后查出从粗暴鸦片的一种淡黄色白的水晶化合物在氨化的热水。 他首先测试了在导致他们的死亡的一些条狗的此化合物。 他然后测试了在他自己和有些男孩的更小的剂量并且发现作用是镇痛和幸福感。 他也注意到,这种药物的大剂量可能导致精神病学的作用,恶心,呕吐,咳嗽的消沉,便秘和缓慢的呼吸。 与使用的镇痛此化合物,然而,是体验与鸦片使用的十次。Serturner他的复合吗啡,以梦想的希腊上帝命名,Morpheus。

  吗啡作为医学

  吗啡很快开始赢得声望作为止痛药。 这种药物是商业上生产在19世纪中叶和使用作为对鸦片的替代并且,替换件疗法帮助治疗鸦片瘾。 在1853年,被完善了提供这种药物可能被传送直接地到血液管理的一个改进的模式第一根皮下注射针。

  吗啡限制

  在19世纪中叶期间,鸦片和古柯碱上瘾上涨,并且包含可卡因的鸦片酒(鸦片补剂)和灯花是普遍的。

  被伤害了在战争期间的战士成为开发吗啡瘾和吗啡依赖性的某些第一个人员起了绰号“战士的疾病”。 越来越多地,使用皮下注射针,吗啡被注射。

  在20世纪初,全世界政府和执行机构通过了取缔吗啡恶习的严格的规章制度。 例如,有限的吗啡恶习由国会通过在1914年的哈里逊麻醉剂操作。 同样,在1970年,分类吗啡作为计划II药物的受控物质操作,通过了。

  理化性质

  纯态吗啡为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,遇光易变质。在水中溶解,在乙醇中略溶,在三氯甲烷或乙醚

  吗啡

  中几乎不溶。市售产品一般含一分子结晶水,熔点(mp)254-256℃,难溶于水。MOP与盐酸、硫酸、醋酸及水杨酸可生成盐,含3分子结晶水的盐酸吗啡为医疗中常用的麻醉剂。

  MOP分子结构的3号位上有酚羟基,6号位上有醇羟基,17号位上有叔氮原子,所以MOP的水溶液不稳定易氧化成毒性更大的伪MOP。同时MOP在一定的电位下容易发生氧化反应,从而可以利用电化学的方法对其进行检测。

  合成

  Gates吗啡全合成路线2

  Gates吗啡全合成路线1

  检测

  对吗啡的检测常用的方法有化学显色法、薄层层析检测法(TLC)、高效液相色谱检测法(HPLC)和气质联

  吗啡紫外光谱图

  用色谱检测法(GC/MS)法等。前两者需要大量检测样品,灵敏度及精密度均不高;后两者虽有较高的灵敏度及精密度,但检测要求高,也难以推广。免疫检测法可能是未来的发展方向之一。化学显色法

  (1)取本品约1mg,加甲醛硫酸试液1滴,即显紫堇色。

  (2)取本品约1mg,加钼硫酸试液0.5ml,即显紫色,继变为蓝色,最后变为棕绿色。

  (3))取本品约1mg,加水1ml溶解后,加稀铁氰化钾试液1滴,即显蓝绿色(与可待因的区别)。

  含量

  取本品约0.2g,精密称定,加冰醋酸10ml与醋酸汞试液4ml溶解后,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L )相当于32.18mg的C17H19NO3‧HCl。

  毒理学

  作用机制

  吗啡能抑制大脑皮质痛觉区,有强镇痛作用。对呼吸中枢和咳嗽中枢有抑制作用,对胆道、输尿管、支气管等平滑肌都呈现兴奋作用,增加其张力。

  对经腹腔注射吗啡的大鼠解剖发现,吗啡分布在心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、胃、小肠、胰岛、颌下腺、舌下腺和脑组织中,当然各部位吗啡出现的时间不等。吗啡在体内分布受给药剂量、给药途径等影响。用HPLC对急性和慢性吗啡染毒大鼠进行研究发现急性吗啡染毒大鼠心肌和血液中吗啡浓度明显高于脑组织,而慢性染毒大鼠心肌、血液和脑组织吗啡浓度基本相同。证实了给药量及给药持续时间对吗啡在大鼠机体内的分布有影响。[7-8] 吗啡具有较强的生理依赖性,其毒性机制是由于吗啡作用于不同脑区的阿片受体,激活第二信使系统和基因转录、翻译的改变,引起脑内DA、阿片肽、GABA神经通路的改变,使阿片受体长期保持激动状态而产生的代偿性适应 。

  代谢过程

  体内分布

  大鼠实验表明吗啡可以分布在心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺、胃、小肠、胰岛、颌下腺、舌下腺和脑组织中,但各部位出现的时间前后不一,受给药剂量、给药途径等影响很大。比如,急性吗啡染毒大鼠心肌和血液中吗啡浓度明显高于脑组织,而慢性染毒大鼠这三个器官的吗啡浓度基本相同。而对头发、胡须的研究也表明,吗啡进入机体后能够分布于机体不同部位的毛发中,且在毛发中能够存留一定时间,最长可达10周以上。

  毒性

  中毒反应

  急性吗啡中毒多起病急,有头痛、头晕、恶心、呕吐、兴奋或抑郁、口渴等,出现意识障碍、肌肉抽搐、惊厥、恶心、呕吐、昏迷、针尖样瞳孔和呼吸的极度抑制。慢性中毒(即成瘾性)有食欲不振、便秘、消瘦、贫血、早衰、阳痿等,如停用8 h以上,即有戒断症状出现,如精神萎靡、喊叫、打呵欠、涕泪交流、冷汗、呕吐、腹泻、失眠,以至虚脱或意识丧失。昏迷、针尖样瞳孔和呼吸的极度抑制为吗啡中毒的三联临床症状,可辅助诊断。

  戒断

  吗啡的耐受性与依赖性很大程度上限制了它的使用,临床戒毒治疗尚未有很有效的方法,且现有的一些脱毒药物尽管疗效很好但是药物本身也具有一定的成瘾性,这等于陷入了一个怪圈。研究人员发现,一定剂量的河鲀毒素对小鼠吗啡戒断反应具有明显的抑制作用。同时可以显著抑制戒断后小鼠的体重下降。

  医学价值

  全世界使用量最大的强效镇痛剂。通常以制剂或溶液形式使用,注射液:每支5mg(0.5ml)或10mg(1.0ml)。片剂:每片5mg或10mg。

  (1)镇痛:强大的镇痛作用,对一切疼痛均有效,对持续性钝痛比间断性锐痛及内脏绞痛效果强。它是通过模拟内源性抗痛物质脑啡肽的作用,激活中枢神经阿片受体而产生药理作用。

  (2)镇静:在镇痛的同时有明显镇静作用,有时产生欣快感,可改善疼痛患者的紧张情绪。

  (3)呼吸抑制:可抑制呼吸中枢,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性。对呼吸抑制的程度与使用吗啡的剂量平行,过大剂量可致呼吸衰竭而死亡。

  (4)镇咳:可抑制咳嗽中枢,产生镇咳作用,但因有成瘾性,并不用于临床。

  (5)平滑肌:可使消化道平滑肌兴奋,可致便秘;并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加。

  (6)心血管系统:可促进内源性组胺释放而使外周血管扩张、血压下降;使脑血管扩张,颅压增高。亦因其可致成瘾而不用于临床。本品口服易吸收,皮下注射、肌内注射吸收均快。吸收后可分布于各种组织,可通过胎盘。表观分布容积为3.2〜3.4L/kg,Tl/2为1.7〜3小时,约有1/3与血浆蛋白结合。主要在肝脏代谢,经肾排泄,清除率为15〜23ml/(kg•min);少量经乳腺排出。1次给药镇痛作用持续4-6小时。

  在WHO推荐的“癌症三级止痛阶梯治疗方案”中,提倡对重度疼痛病人使用吗啡,不主张用哌替啶。据统计发达国家的吗啡消耗量(每百万人约定日剂量)为发展中国家的27倍,是我国的91倍。为方便癌症病人的镇痛,1998年,中国国家药品监督管理局下发通知,“对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量”,即不受药典中关于吗啡极量的限制。

  禁忌

  (1)本品不良反应形式多样,常见:瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视;便秘;排尿困难;体位性低血压;嗜睡、头痛、恶心、呕吐等。少见:呼吸抑制、幻觉、耳鸣、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水肿等。(2)连续使用3〜5天即产生耐药性,一周以上可致依赖(成瘾)性,需慎重。

  (1)禁用于脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源型心脏病、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退的患者。(2)禁用于妊娠期妇女、哺乳期妇女、新生儿和婴儿。

  (1)慎用于老年人和儿童。

  (2)硬膜外腔注射本品用于手术后镇痛时,应严密监测呼吸及循环功能。

  (3)忌用于不明原因的疼痛,以防掩盖症状,贻误诊治。

  (4)禁与以下药物混合注射:氯丙嗪、异丙嗪、氨茶碱、巴比妥类、苯妥英钠、碳酸氢钠、肝素钠、哌替啶、磺胺嘧啶等。

  (5)胆绞痛、酸痛需与阿托品合用,单用本药反加剧疼痛。

  药物相互作用

  (1)与氮芥、环磷酰胺合用,增加氮芥、环磷酰胺的毒性。

  (2)与二甲双胍合用,增加乳酸性酸中毒的危险性。

  (3)与M胆碱受体阻断剂(尤其是阿托品)合用,便秘加重,增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性。

  (4)与胍乙啶、美卡拉明、金刚烷胺、溴隐亭、左旋多巴、利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、亚硝酸盐、利尿药合用发生体位性低血压。

  (5)与生长抑素、利福平、利福布汀合用降低吗啡的疗效。

  (6)与美西律合用抑制并延迟美西律的吸收。

  (7)与艾司洛尔合用使艾司洛尔的血药浓度升高。

  (8)与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用。

  (9)与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐。

  (10)与纳曲酮、卡马西平合用出现阿片戒断症状。

  (11)与香草醛合用增加香草醛的抗凝血作用。

  中毒及救治

  本品应用过量,可致急性中毒,主要表现为昏迷、针状瞳孔、呼吸浅弱、血压下降、发绀等。中毒解救可用吗啡拮抗剂纳洛酮0.4〜0.8mg静脉注射或肌内注射,必要时2〜3分钟可重复一次;或将纳洛酮2mg溶于生理盐水或5%葡萄糖液500ml内静脉滴注。


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