羟考酮

　　羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，是列入联合国《1961年麻醉品单一公约》管制的品种，中国已将其列入麻醉药品管制范围。

　　羟考酮(oxycodone)是从生物碱蒂巴因(thebaine)中提取的半合成阿片类药物，作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而在临床上应用广泛。但在临床发现在高剂量连续使用羟考酮后，突然中断或减量，部分病人有戒断综合征的发生。这提示羟考酮同样具有其它阿片类药物常见的不良反应。美国食品与药品监督管理局(FDA)与1997年批准，盐酸羟考酮控释片(oxycodone hydrochloride controlled-release tablets)用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。

　　药理作用

　　羟考酮为半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等。本药也可通过直接作用于延髓的咳嗽中枢而起镇咳作用。此外，本药还具有抗焦虑、镇静作用。

　　药动学

　　本药口服吸收迅速，1h后达最大效应，单剂作用可持续3～4h(控释制剂作用可持续12h)。速释制剂口服血药浓度达峰时间为1.6h，生物利用度为60%～87%;控释制剂口服血药浓度达峰时间为2.1～3.2h，生物利用度为50%～87%。

　　用药剂量与血药峰值浓度、曲线下面积(AUC)成比例变化。老年人AUC较年轻人增加15%。在调整体重的基础上，女性血药浓度平均比男性高25%。本药进入体内后可分布于骨骼肌、肝脏、肠道、肺、脾和脑组织中。总蛋白结合率为45%。静脉给药后分布容积为2.6L/kg。

　　本药在肝脏广泛代谢，代谢产物为有活性的去甲羟考酮和羟氢吗啡酮。其中去甲羟考酮为主要代谢产物，其曲线下面积为本药的60%;羟氢吗啡酮系经细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)代谢而成，具有镇痛作用，但血药浓度低。

　　本药主要经肾脏排泄，总体清除率为0.8L/min。口服速释制剂20mg时消除半衰期为3.2h，口服控释制剂时消除半衰期为4.5～8h。肾功能不全时羟考酮和去甲羟考酮血药浓度峰值分别增高约50%和20%，羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%，消除半衰期可延长1h;肝功能不全时血药浓度峰值可增加40%，曲线下面积(AUC)增加90%，消除半衰期可延长2h。

　　药物相作用

　　1.本药与中枢神经抑制药[如镇静药(如地西泮)、催眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药、中枢性止吐药]合用时，可加强中枢抑制作用，本药起始用量应为常规用量的1/3～1/2。2.本药与中枢性肌肉松弛药合用时，呼吸抑制作用增强，对脑干呼吸中枢的直接影响是其部分原因。3.本药与抗抑郁药、降压药合用具有叠加作用。4.单胺氧化酶抑制药可使本药作用增强，导致意识紊乱、焦虑、呼吸抑制和昏迷出现的可能性增加。不推荐两者合用，停用单胺氧化酶抑制药至少14日后，才能开始使用本药。5.利福平为细胞色素P450诱导药，可使本药经肝脏的代谢增加、血药浓度降低、疗效下降。利福布汀与利福平的结构相似，故理论上认为，利福布汀与本药之间也存在上述相互作用。6.本药部分经细胞色素P450-2D6酶代谢为羟氢吗啡酮。某些药物(如胺碘酮和奎尼丁等心血管药物)可能阻断该代谢途径。但本药与具有抑制细胞色素P450-2D6酶作用的奎尼丁合用并未影响药效。此外，甲氰咪胍、酮康唑、红霉素等细胞色素P450-3A酶抑制药也可能抑制本药代谢。7.纳曲酮与本药合用时，可竞争与阿片受体的结合，促发急性戒断综合征。应禁止两者合用。8.阿片受体拮抗药(除纳曲酮外)与本药合用时，可减弱本药的镇痛效力和(或)促发戒断症状，两者合用时应谨慎。9.与舍曲林合用时有引起5-羟色胺综合征的个案报道。10.与左氧氟沙星合用时，不会引起AUC、血药峰浓度(Cmax)和达峰时间的显著下降。11.本药与乙醇合用时，可引起相加或协同的中枢抑制作用。用药期间应避免饮酒。12.摄入高脂食物不影响本药控释片吸收。但有报道高脂饮食患者口服本药控释片160mg时，其Cmax比空腹口服者高25%。据推测，高脂饮食患者口服速释片时，本药AUC可能增加，但吸收率不会受到影响。

　　剂型与规格

　　片剂：5mg。控释片：5mg;10mg;20mg;40mg。

　　适应证

　　适用于缓解中至重度疼痛，如关节痛、背痛、癌性疼痛、牙痛、手术后疼痛等(国外资料)。

　　禁忌证

　　对本药过敏者。2.可疑或确诊的麻痹性肠梗阻患者。3.慢性支气管哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病者。4.高碳酸血症患者。5.明显呼吸抑制者(包括缺氧性呼吸抑制)。6.颅脑损伤者。7.急腹症患者。8.胃排空延迟者。9.肺源性心脏病患者。10.中重度肝功能障碍者。11.重度肾功能障碍者。12.慢性便秘者。13.孕妇。14.哺乳期妇女。

　　不良反应

　　1.心血管系统：偶见血管扩张，可出现低血压(包括直立性低血压)。罕见面红、心悸、室上性心动过速。2.精神神经系统：常见头晕、头痛、嗜睡、乏力。偶见紧张、失眠、意识模糊、感觉异常、焦虑、欣快、抑郁、恶梦、思维异常。罕见眩晕、抽搐、定向障碍、情绪改变、幻觉、激动、遗忘、感觉过敏、不适、言语障碍、震颤、晕厥。3.代谢/内分泌系统：常见口干、多汗。偶见发热、寒战。罕见脱水、水肿(如外周性水肿)。4.呼吸系统：偶见呼吸困难。罕见支气管痉挛。5.肌肉骨骼系统：罕见张力异常(过高或过低)、肌肉不自主收缩。6.泌尿生殖系统：可见排尿困难、输尿管痉挛。罕见闭经、性欲减退、阳痿。7.消化系统：常见便秘(缓泻药可预防)、恶心(可用止吐药治疗)、呕吐(可用止吐药治疗)。可见胆道痉挛、血清淀粉酶一过性升高。偶见畏食、腹泻、腹痛、消化不良、呃逆。罕见胃炎、吞咽困难、嗳气、肠梗阻、味觉异常、口渴。8.皮肤：偶见皮疹。罕见皮肤干燥、荨麻疹。9.眼：罕见视觉异常、瞳孔缩小和绞痛。其他：罕见过敏反应、戒断综合征。此外，本药可产生耐受性和依赖性。11.国外不良反应参考：①心血管系统：有研究表明，少于3%的患者用药期间可出现深部血栓性静脉炎、心力衰竭、出血、低血压、心悸及心动过速。此外，阿片类镇痛药可引起循环抑制、心脏停搏和休克，使用本药时上述不良反应也有可能发生。②中枢神经系统：有研究表明，超过3%的患者用药期间可出现头痛(包括偏头痛)、失眠、眩晕及嗜睡;少于3%的患者可出现兴奋、焦虑、意识紊乱、神经质、神经痛、人格障碍及震颤。③消化系统：可出现便秘、恶心、呕吐、口干、奥迪(Oddi)括约肌痉挛以及胃液、胆汁和胰腺分泌减少等，其中治疗初期出现的恶心、呕吐和便秘呈剂量依赖性。④呼吸系统：本药可引起严重的不良反应，如呼吸抑制、呼吸暂停和呼吸停止。未使用过阿片类药物的患者口服本药控释片80mg或160mg，可能会引起致命性呼吸抑制。⑤泌尿生殖系统：可导致性功能障碍。⑥眼：可引起瞳孔缩小。出现针尖样瞳孔，提示用药过量。⑦皮肤：可出现瘙痒和出汗，其中瘙痒通常发生在用药初期。⑧其他：a.可出现衰弱无力。b.长期用药可引起身体依赖性和耐受性。c.阿片类药物所致的戒断综合征包括：不安、流泪、流涕、打呵欠、出汗、寒战、肌痛和瞳孔散大。其他可能出现的症状还包括：易激惹、焦虑、背痛、关节痛、衰弱、腹部痉挛性痛、失眠、恶心、食欲缺乏、呕吐、腹泻、血压升高、呼吸频率或心率增加。

　　用法用量

　　1.成人常规剂量：口服给药：(1)一般镇痛：使用本药控释片，每12小时1次，剂量取决于患者疼痛严重程度和既往镇痛药用药史。调整剂量时，只调整每次用药剂量而不改变用药次数，调整幅度是在上一次用药剂量上增减25%～50%。

　　①首次服用阿片类药物或曾用弱阿片类药物的重度疼痛患者，初始剂量一般为5mg，每12小时1次。然后根据病情调整剂量直至理想效果。大多数患者的最高剂量为每12小时200mg，少数患者可能需要更高的剂量(临床报道的最高剂量为每12小时520mg)。

　　②已接受口服吗啡治疗的患者，改用本药的日剂量换算比例为：口服本药10mg相当于口服吗啡20mg。

　　(2)术后疼痛：使用本药复方胶囊，一次1～2粒(每粒含盐酸羟考酮5mg、对乙酰氨基酚500mg)，间隔4～6h可重复用药1次。(3)癌症、慢性疼痛：使用本药复方胶囊，一次1～2粒，一日3次。老年人剂量：老年患者(年龄大于65岁)的清除率仅较成人略低，成人剂量和用药间隔时间亦适用于老年患者。2.儿童常规剂量：口服给药：常用剂量为一次0.05～0.15mg/kg，每4～6小时1次。一次用量最多可达5mg。

　　管理规定

　　羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，是列入联合国《1961年麻醉品单一公约》管制的品种，中国已将其列入麻醉药品管制范围。羟考酮自1917年首次应用于临床，至今已有近百年历史。盐酸羟考酮控释片(专利产品)自1995年上市以来，已在许多国家被广泛用于中、重度疼痛治疗。北京萌蒂制药有限公司于1998年申请从英国进口盐酸羟考酮控释片，经审核，我局现已批准该药品在临床使用。现将有关盐酸羟考酮控释片的管理规定通知如下：

　　一、北京萌蒂制药有限公司负责盐酸羟考酮控释片(商品名：奥施康定)的进口及进口分装工作。所有进口分装药品交国药集团药业股份有限公司按麻醉药品经营渠道经营。

　　二、各级医疗机构可凭麻醉药品印鉴卡到所在地麻醉药品经营单位购买盐酸羟考酮控释片供医疗使用。医疗机构治疗疼痛使用盐酸羟考酮控释片，每张处方量应不超过15日量，处方留存3年备查。

　　三、盐酸羟考酮控释片用于癌症止痛时，应遵循WHO“癌症三阶梯止痛指导原则”。用于非癌症慢性疼痛治疗时，应遵循国家药品监督管理局、卫生部联合下发的《关于芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)增加适应症的通知》(国药监安[2002]194号)附件1中第四条“强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则”的各项规定。

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